ジェンナー以前の免疫学

 免疫は「二度なし現象」ともいわれます。これは一度感染した病原体には二度と感染しない、もしくは、感染しても軽症ですむという意味です。ワクチンはこの二度なし現象を利用したものです。ジェンナーは天然痘として知られている非常に致死率の高い感染症に対して初めてワクチンを作ったことから免疫学の父といわれ広く知られています。 

 18世紀のイギリスのバークレーで開業医をしていたジェンナーは、乳搾りを仕事にしている女性たちが「ウシの天然痘(牛痘)に感染した人はヒトの天然痘には罹らない」という噂話をしていることに興味をもちました。牛痘はもともとウシの病気ですがヒトにも感染します。しかしウシの病気なのでヒトに感染しても軽症で済みます。そこで、わざと牛痘を接種すれば接種された人は天然痘に罹らないのではないかと考えたのです。

 1796年の5月14日に、牛の乳搾りの仕事をしているサラ・ネルムスという女性の腕にできた牛痘の病変部位から膿をとり、これを8才の男の子ジェームズ・フィリップスの腕に接種しました。9日後にフィリップスは、寒気を感じ食欲が低下しましたが翌日には回復しました。同じ年の7月に今度は牛痘ではなく天然痘患者の膿をフィリップスに接種して天然痘に感染するかどうかをためしましたが天然痘の症状は全く現れなかったそうです。牛痘を使った天然痘に対する予防接種が初めて開発されたのです。この方法は現在では種痘と呼ばれています。ちなみに日本では戦前や戦後すぐの頃には「ジェンナーは我が子を実験台としてつかった」と教えられていたそうです。しかし、実際に初めて種痘を接種したのはジェンナーの息子ではなく、ジェンナー家で働いていた使用人の息子でした。フィリップスで成功するのを確認してから、ジェンナーは次男のロバートを含む8人の子どもに対して種痘を接種したそうです。


 このジェンナーによる種痘法の開発が免疫学の始まりといわれています。一方で医学の歴史は古く、古代ギリシアのヒポクラテスが医学の父と呼ばれるように「医学の歴史は数千年ある」といわれます。しかし18世紀のジェンナーが免疫学の父と呼ばれることから、「免疫学には数百年の歴史しかない」といわれることもあります。ところが免疫学の歴史は実はもっと古く古代から人は免疫という現象を知っていました。

 

 まず免疫という言葉の起源として、「免疫(immunity)」の語源となった言葉は古代ローマで使われていたラテン語の「immunitas」や「immunis」とする説があります。これらの言葉は、当時は現在の免疫という意味ではなく「義務を免れる」という意味で使われていました。中世になると教会の財産は税金などを免除されるという意味でも使われていたそうです。つまり教会の所有する建物や持ち物は「immunitas」なので税金がかからないという意味です。もともとは免疫の語源となった言葉は今とは随分と異なる意味で使われていたのです。そして14世紀になってようやく免疫の語源となる言葉が「ペスト(疫病の一つ)から免れる(免疫)」という現在と同じ意味で使用されるようになったといわれています。しかしもっと古くから、この語源となる言葉が現在の免疫と同じ意味で使われていたとする説もあります。それは、2000年ほど前に古代ギリシアで書かれたファルサリア(内乱)という叙事詩で、詩的な表現としてヘビ毒に対する抵抗性の獲得について「免疫」の語源の一つともいわれる「immunes」というラテン語が使われていたとする説です(注1)。現在のように「免疫(immunity)」という言葉が、「以前に感染した病気から免れると」いう意味で積極的に使われるようになったのは19世紀からだというのがもっとも広く認められています。いずれにしても「免疫」という言葉は2000年ほど前からあったようですが、現在とは違い意味で長く使われてきたようです。

 

 言葉とは別に免疫の二度なし現象は古くから知られていました。現在とは違い古代では感染症は何らかの毒が原因だと考えられていました。そして少量の毒を接種することで毒に対して抵抗性ができる(免疫ができる)ことについて、紀元前1世紀頃の小アジアにあったポントス王国の国王のミトリダテス6世が述べたとの記録が残っています。ヘビ毒のような毒に対してではなく、実際の感染症についての二度なし現象の記録も古いものがあります。年代が特定できる最も古い二度なし現象の記録は古代ギリシアの歴史家のトゥキュディディスの「戦記」です。この「戦記」には、古代ギリシアの植民都市であるシラクサと、地中海貿易で繁栄していたカルタゴとの戦いの中で、まさにこの「二度なし現象」が、シラクサをカルタゴ軍から救ったと書かれているのです。フェニキア人によって建国されたカルタゴは、現在のチュニジア共和国の首都であるチェニス近郊のチェニス湖東岸にあった古代都市国家です。紀元前5世紀には地中海交易で栄えていましたが地中海に進出してきた古代ギリシア人との間で交易権を巡って争いが続いていました。紀元前5世紀頃に、カルタゴがシチリア島の南東部に位置した古代ギリシア人の植民都市の一つであるシラクサに攻め込みましたが、ペストが流行したためカルタゴの軍は戦争ができなくなりました。その8年後にカルタゴは再びシラクサを攻めました。この時のカルタゴの軍は若い兵隊を集め万全の体制で戦争に臨んでいました。一方でシラクサ軍は8年前の戦争でペストに感染した生き残りの老兵ばかりで構成されていたためにカルタゴ軍が必勝の布陣でした。ところがこの戦いでも再びペストが広がったのです。そして、この2度目の戦いでカルタゴ軍の多くの兵士がペストに苦しむなか、シラクサの兵士は一度ペストに感染しているために、2度目の感染を免れ戦いに勝ったというのです。

 

 この「二度なし現象」の記載は古代ギリシアだけではなく古代インドでもあったそうです。天然痘や病気をつかさどるインドの女神としてマリーアンマンが知られていますが、これは神話が書かれた時代に既にインドでは天然痘があったことを意味しています。天然痘の起源はよくわかっていませんが、およそ紀元前10世紀頃のインドではないかと言われています。そして紀元前に書かれた古代インドの聖典であるアーユルヴェーダには現代では人痘として知られる天然痘の予防ワクチンの方法が書かれていたとする説があります(注2)。また、インドで行われていた天然痘の予防接種方は、イギリスの東インド会社で外科医として働いていた、ジョン・ゼファニヤ・ホルウェルが、1767年に書いた「An account of the manner of inoculating for small pox in the East Indies(東インドにおける天然痘の接種方法の報告)」で紹介されています。そこには次のように書かれています。

 バラモン達はまず、男性には手首から肘にかけて、女性には肘から肩にかけて接種場所を決めます。そして布を使って接種する場所を数分ほど丁寧にこすります。その後に針で撫でるように優しく傷をつけて僅かに血が出るようにします。そうするとバラモン達はリネンの二重布に包まれた一本の糸を取り出します。この糸は、前年に人痘をした人の傷口の膿をつけ、その後に乾燥させたものです。バラモン達は取り出した糸に数滴のガンジス川の水を垂らして湿らせると、先ほどの血が出ている接種部位につけて包帯で糸と接種部位を6時間固定します。6時間後に包帯を取って糸が自然に落ちると天然痘に対する予防ができるそうです。

 この方法は、現在で言うところの不活化ワクチンと同じ方法になります。1年間も膿を乾燥させることでウイルスを不活性化し安全にした後に患者に接種するというのは非常に理に適っているのです。不活化ワクチンという考え方がなかった時代に患者の膿を一度乾燥させて使うということが記録されていたことから、本当にこのような予防接種法があったのかもしれません。

 一度感染した病気には二度と感染しないという現象についてはその他にも多くの文献が残っています。「天然痘と麻疹の書」という書物を書いたアル・ラーズィー(865年〜925年)と呼ばれる人物も天然痘に一度感染すると二度と感染しないことを述べています。そしてその理由として、天然痘に一度感染すると血液の湿度が低下してしまうことが原因だと説明したのです。ラーズィーの説では、天然痘は湿度の高い血液にしか感染できず。血液の湿度は歳とともに減少することや、一度天然痘に感染すると血液の湿度が低下すると考えていたそうです。そのため、幼少期に天然痘に感染すると二度と天然痘を発症しないと説明されていたそうです。もちろんこの説は現在では間違いだとわかりますが、少なくとも当時は天然痘に対する二度なし現象が広く知られていたことがわかります。現在のような微生物学や免疫学が発達する以前には、ラーズィーの説の他にも二度なし現象を説明する説がいくつか提唱されていました。18世紀のアメリカのサウスカロライナ州のチャールストンの医師だったジェームズ・カークパトリックは「Depletion Theory(欠乏理論)」を支持したとして知られています。この説では、天然痘が体の中で病気を引き起こすことに必要な成分が、天然痘により食べ尽くされて全て無くなってしまうので、一度天然痘に感染すると天然痘が体内で病気を引き起こす成分が無くなっているために(欠乏しているために)、二度と感染しないと説明されています。



 古い文献の真贋については論争がありますが、ジェンナー以前に予防接種法があったことは現在広く認められています。ジェンナー以前にあったと認められている最も有名な方法は中国で使われていた天然痘の予防法です。いつ頃から中国で天然痘の予防法が使われていたのかについて3つの説があるそうです。一つは8世紀に江南の趙氏という人物が天然痘の予防法を施したという説です。そして二つ目の説は10世紀から11世紀にかけて徐州出身の女医が実施した説です。そして三つめの説は16世紀には既に実施されていたが誰が始めたのははわからないとする説です。この中国での天然痘の予防法にはいくつか方法がありますが、有名な方法でヨーロッパでも古くから紹介されていた方法として、天然痘患者にできた瘡蓋(かさぶた)を綿でつつみ潰して粉にしたものを健康な人の鼻に入れる方法です。この様な天然痘感染患者の膿や瘡蓋を使用する方法は「人痘」と呼ばれます。1744年に中国から来日した李仁山が長崎で人痘を施したことが日本での最初の人痘接種といわれることもあります。この1744年でもジェンナーが種痘を開発する半世紀ほど以前になります。

 このような古い「免疫」に関する記録が正しいことは必ずしも証明されたわけではありませんが、多くの記録があることからジェンナー以前に免疫という現象を多くの人が知っていて、それを利用した予防法が存在したことは事実とされています。

 

 ジェンナーは、このような古くから知られていた「二度なし現象」を知らなかったのでしょうか? 実は、ジェンナーはこの「二度なし現象」を以前から知っていました。それどころか天然痘患者の膿や瘡蓋を用いた「人痘」を子どもの頃に受けていたのではないかといわれることもあります。そして、牛痘を用いたワクチンを開発する以前は、「人痘」を多くの人に接種していたことも知られています。このジェンナーも知っていた「人痘」を、イギリスに伝えたのがモンタギュー夫人として知られるメアリー・ウォートリー・モンタギューと呼ばれる一人の女性です(モンタギューについては「科学史から消された女性たち(免疫学編)」に詳しく記載しています)。通称モンタギュー夫人といわれますが、メアリー・W・モンタギューは非常に裕福な家庭に生まれ、当時の女性は教育を受ける機会がほとんどありませんでしたが父に頼み教育を受けさせてもらうことができました。そして、モンタギュー夫人はその美貌と文才で当時のロンドン社交界のアイドル的な存在だったそうです。成長してトルコのイギリス大使と結婚し、夫とともにトルコに滞在していたい時にモンタギュー夫人は天然痘に感染しましたが運良く助かりました。しかし、顔には天然痘でできた嚢胞の痕が残りその美貌を失ってしまったそうです。また兄弟を天然痘で亡くしたともいわれています。悲しみの中でモンタギュー夫人は同じような苦しみを他の人が二度と受けないようにと、当時トルコで知られていた「人痘」をジェンナーが生まれる20年ほど前にトルコからイギリスに伝えました。モンタギュー夫人は1721年に医師に頼み自分の娘に人痘を接種させました。その翌年の1722年の4月17日には、イギリス国王ジョージ一世の孫娘である1歳のアメリア王女と9歳のキャロライン王女に人痘が接種されました。その後もメアリーの熱心な努力により、「人痘」がイギリスの医師の間では広く行われるようになっていました。このメアリー・W・モンタギューの話は海外では広く知られていますが日本ではあまり知られていないようです。

 

 このように王女たちが人痘を受ける前には安全性を確かめるための臨床試験も実施されていました。1721年の8月9日の朝に3人の女の囚人と3人の男の囚人に人痘が接種されました。この6人はいずれも一時的な発熱はありましたが回復しました。そして一ヶ月後の9月6日に解放されています。子供への接種の安全性を調べるためにウエストミンスターセントジェームスの孤児院にいた孤児たちにも人痘が施され安全性が確かめられました。これらの臨床試験では誰も亡くならなかったそうです。このような人痘の安全性だけでなく、有効性を確かめるために、先ほどの人痘を接種した19歳の女性に、天然痘患者のベッドの側で寝泊まりさせる実験も実施されていました。この女性は6週間の間も天然痘の患者とともに暮らしましたが天然痘を発症することはありませんでした。このように人痘の有効性が確認されたのです。この人痘についてはやはり危険性があって、イギリスでその後に実施された人痘接種での死亡率は2%ほどだったといわれています。ただイギリスで実施された人痘接種は天然痘患者の膿を直接つかっていたそうです。一方で中国やインドで実施されていた人痘法では膿を乾燥させてつかっていたので人痘が危険だったとするのは中国やインドやトルコから人痘がイギリスに伝わる時に誤った方法で伝えられたのが原因なのかもしれません。

 

 モンタギュー夫人がイギリスに伝えた人痘法はオスマン帝国からイギリスにもたらされましたが、元々は1660年にギリシアからオスマン帝国に来た一人の女性が伝えたという記録が残っているそうです。しかしその女性の名前は残っていません。人痘の方法は古代のインドや中国で始まり、それが広く世界各地に伝えられ民間療法として細々と伝わっていたようです。実際にモンタギュー夫人が人痘をイギリスに持ち帰った翌年の1722年に、イギリスのハーバーフォードウェストに住む90歳の老人が子供の頃に人痘を受けていたとの証言が記録されています。そしてその老人の話では母親も人痘を受けていて、母親が我が子に人痘を受けさせるようにしたそうです。このように天然痘のワクチンの普及は、実は歴史に名前が挙がることがない女性達によって長く伝えられ、そして多くの子ども達の命を救ってきたようです。

 

 18世紀の初頭には、アメリカでも人痘接種の試みがありました。1721年に天然痘患者を乗せた船がアメリカに入港したために、アメリカでも天然痘が流行しました。医者のサブティカル・ボイルストンは6才の息子などに人痘の接種を開始して、人痘を接種することでボストンでの天然痘による死亡率を14%から3%程度へと減少させることに成功しています。

 

 ジェンナーは1796年に8才の男の子を実験台として種痘法を確立しましたが、このような実験は現在では許されません。しかし当時のイギリスでは病気による死亡者が多く、平均すると寿命は40才程度だったともいわれています。つまり多くの人が感染症で亡くなる時代だったのです。日本も世界的にみても天然痘が非常に蔓延していた国で、1857年に来日したポンペ・ファン・メンデルフォールトは、当時の日本人の3人に一人は顔に天然痘に罹ったことでできる痘痕があると記載しています。そのため、昔は「痘瘡すむまで我が子と思うな」と言われていました。このようにジェンナーが種痘法を確立した頃は天然痘などの感染症で亡くなることが多かった時代です。ですのでジェンナーが実施した種痘の接種に参加することは、現代でいうところのがんの重粒子線治療や免疫療法のような最新の治療法による治験に参加するのと同じで、当時の最新の治療を受けられるという意義があったのかもしれません。

 

 ジェンナーが開発した「種痘」と、それ以前に知られていた「人痘」は、何れも同じ「二度なし現象」を利用したものです。これまで「種痘」と「人痘」には大きな違いがあって、「人痘」では天然痘患者の膿を使うために「人痘」をしたことで天然痘に感染し死亡することもあり危険なのに対して、「種痘」では牛痘という重症化しない病気の膿を使うことから天然痘に感染する恐れがなく安全だったと説明されてきました。ところが先ほど説明したようにインドで実施されていた人痘は非常に安全に接種されていたことを考えると、実はモンタギューが最初にイギリスに伝えた人痘も非常に安全だったのかもしれません。種痘は膿を次から次へと接種して行くことができるのに対して、人痘は前年の患者の膿を使わなくてはいけない不便さがあります。人痘法が過って伝えられたことや利便性などがあり種痘が広まったのかもしれません。

 

 「種痘」は、1805年に、広東のイギリス商館医によって中国に伝わり、その2年前の1803年には長崎の出島でオランダ商館長のズーフから日本に情報が伝わりました。一方で1823年に来日したシーボルトは人痘を実施ましたが失敗に終わったする記録があります。そしてその後の1848年に来日したモーニケが実施した種痘が上手く効果が現れ日本に広まることとなったそうです。

 

 ジェンナーを免疫学の祖として世に知らしめたのは、実はルイ・パスツールと云われています。パスツールはニワトリコレラのワクチンや狂犬病のワクチンを初めて開発したことでも知られています。パスツールはこのような感染症に対するワクチンを初めて作った人がジェンナーだといいました。その理由として、パスツール自身が開発したワクチンという方法は100年以上前から使われている方法で安全な方法だと多くの人を安心させるためにジェンナーの功績をたたえたと説明されることもあります。現在では予防接種法はワクチンとして知られていますが、これは最初に予防接種法を開発したのはジェンナーであって、ラテン語で雌牛のことをVaccaというためワクチン(Vaccine)と名付けられたといわれています

 

 最後に蛇足として付け足したいと思います。天然痘はジェンナーの開発した種痘により撲滅されたと広く信じられ、この説が受け入れられています。ところが、現在に残る種痘といわれるウイルスを調べると、それは牛痘由来のウイルスではなく、馬痘由来のウイルスであることが遺伝子の解析から明らかとなっています。 

 実は、人痘の方法を記載した18世紀の文献には興味深い記述があります。それは、人痘は天然痘の患者の膿を使っていないという記述があることです。1年間乾燥させて使用したとの記述の他に、天然痘の患者の膿は危険なので、人痘を施した人にできた膿を使用するとも書かれているのです(Holwell JZ 1767)。

 そして、この方法はジェンナーが種痘を広めた方法とよく似ています。ジェンナーは牛痘の膿を人に植え、それを人から人へと伝えたとされています。毎回、牛痘に感染した人から膿を回収したわけではないのです。つまり、ジェンナーの種痘法の実際は、当時の人痘法と同じだった可能性もあるのです。

 もともと人痘法は西洋で行われていなかったので、東洋で行われていた人痘法が本当はどのようなものだったのかを私たちは知らないのかもしれません。そして、古い文献を読むと、人痘と言われていた方法は、私たちがその名前から想像しているような、天然痘患者の膿を健康な人に植えるという方法ではなく、人痘を受けた人にできた膿を次の人へ伝えるという方法だったようにも思えます。つまり、元々のウイルスが天然痘だったかどうかはわからず、ある動物(もしかしたら馬)から感染したことによってヒトに生じた膿を、次の人へと代々受け継がれていた可能性もあります。そして、もし人痘だと言われていたものが実は馬痘だったのであれば、それはジェンナー以前にも安全なワクチンが開発されていたことにもなります

 ジェンナーが開発したとされる種痘が牛痘由来でなかったことについて、ジェンナーが牛痘は馬の病気がうつることによって生じるとの記述を残しているため、ジェンナーは当初から馬痘を用いていたと断定する人も多くいます。もしそうならば、何故ジェンナーは馬の病気の膿を植える方法だと紹介しなかったのかという疑問が残ります。歴史は常に後世の人間によって都合よく書き換えられるものですが、そこに隠された別の事実や苦悩があったのか、単なる間違いだったのかは永遠の謎かもしれません。

 

 

2022年11月21日改定

(注1)現存するファルサリアの叙事詩の写本中には、そのような表現はないとする指摘もあります。

(注2)最古のアーユルヴェーダの写本には該当する記述がみあたらなかったとする記録もあり、後世の人が書き足したとの推測もあります。

参考文献

"A History of Immunology" Silverstein M. ACADEMIC PRESS 

"Thucydides and longer-lived plasma cells" Tangye SG. Blood 2015, 125: 1684-1685

"The introduction of variolation A La Turca to the West by Lady Mary Montague and Turkey's contribution to this" Gulten Dinc, Yesim Isil Ulman. Vaccine 2007, 25: 4261-4265

Holwell JZ. An Account of the manners of Inoculating for the small pox in the east Indies. London: printed for T. Becket, and PA De Hondt, 1767

日中両国における人痘接種法の比較研究 日本医学史学雑誌 第50巻2号(2004) 187-221

"Lady Mary Wortley Montague's contribution to the eradication of small pox." Rathbone J. Lancet 1996 347: 1566

Damaso CR. Revisiting Jenner's mysteries, the role of the Beaugency lymph in the evolutionary path of ancient smallpox vaccines. Lancet Infect. Dis. 2018 18: e55-63