ジェンナーの失われた環

天然痘ワクチン開発の歴史とミステリー:ワクチンはエクイン?

 

 世界初のワクチンとしての天然痘ワクチンは、18世紀のイギリスでエドワード・ジェンナーによって開発されました。そして、天然痘ワクチンは、牛痘と呼ばれる牛の病気の原因となるウイルスが使われたため、牛痘に由来すると説明されています。このジェンナーが開発したワクチンが広く使われるようになったために天然痘は撲滅されました。この話は大学で使われる免疫学の教科書でも紹介されています。ところが、2017年にニューイングランドジャーナル(New England Journal of Medicine)という医学誌に、一つの論文が発表されたことで、ジェンナーの話が本当だったのかどうかについて密かに議論が沸き起こっています。何故なら、今から100年以上前の1902年にアメリカにあったマルフォードという製薬会社が製造した天然痘ワクチンを調べたところ、20世紀に使われていた天然痘ワクチンも、この100年前に使われていた天然痘ワクチンのいずれもが牛痘に由来しないことが、この論文で証明されたためです。

 

ジェンナーは1798年に天然痘ワクチンに関する論文を発表しました。その論文は通称「Inquiry」として知られています。その中で、牛痘という病気に感染している牛から、牛の乳搾りをしていたサラ・ネルメスという女性の手に、この牛痘の病気が感染し、次に、この女性の手にできた牛痘による膿疱の膿を、ジェームズ・フィリップス(注:論文中では名前は出ていません)という男の子に接種することで、天然痘を予防できたと説明されています。そして、この方法が牛痘を使っていることから、牛を意味するVaccaという言葉を用いてVaccine(ワクチン)という名称が付けられました。つまり、天然痘ワクチンは確かに牛痘に由来すると説明されてきたのです。ところが、2017年に発表された論文では、天然痘のワクチンは、牛痘とは別の病気として知られていて、牛ではなく馬に感染して生じる馬痘という病気に由来していると結論づけられたのです。

 

少し難しくなりますが、ワクチンや天然痘に含まれるウイルスについて簡単に説明したいと思います。天然痘はvariolaウイルス(variola virus)が原因となる病気ですが、天然痘ワクチンのウイルスは現在ではワクシニアウイルス(vaccinia virus)と呼ばれています。そして、これはvariolaウイルスと似ていますが少し異なるウイルスです。牛痘とはcowpoxウイルスが原因の病気です。天然痘ワクチンのワクシニアウイルスは、元々はcowpoxウイルスと同じだったと永く考えられていました。そして先ほど出てきた馬痘はhorsepoxウイルスという別のウイルスが原因となる病気です。このhorsepoxも天然痘の原因となるvariolaウイルスと似ています。つまり、天然痘、天然痘ワクチン、牛痘、馬痘の4つのウイルスは、お互いに似ているものの少し異なるウイルスとなります。4つのウイルスのいずれかに感染すると、交叉免疫と呼ばれる現象で他の3つのウイルスに対しても同時に免疫ができます。これを利用して天然痘という重症化するvariolaウイルスに対する免疫を、他の軽症ですむワクシニアウイルス、cowpoxウイルス、horsepoxウイルスで誘導できると考えられています。

 

参考:

天然痘:Variola virus(致死率が高い)

天然痘ワクチン(種痘):Vaccinia virus(副反応(症状)が比較的弱い)

牛痘:Cowpox virus(軽症:水疱ができる))

馬痘:Horsepox virus(軽症:水疱ができる)

4つのウイルスはお互いに交叉免疫を誘導すると考えられている。

 

実は20世紀に入り世界で広く使われている天然痘ワクチンが、どうも牛痘由来のウイルスではないようだということが何人かの研究者によって指摘されていました。その理由として、天然痘ワクチンに含まれるウイルスを細胞や動物に感染させた時の様子が、牛痘のウイルスを感染させた時の様子と明らかに異なっていたからです。このことについては、天然痘ワクチンはジェンナーが開発してから長い月日が経っていたので性質が少し変わったのではないかと考えられていました。ジェンナーが亡くなったのは1823126日ですが、ワクチンによって天然痘が撲滅されたのは1977年です。この年のソマリアでの患者が最後の患者とされています。WHOが天然痘の世界根絶宣言をしたのは1980年の5月になります。つまり、ジェンナーが亡くなってから150年も後のことです。そのため天然痘ワクチンのウイルスは少しずつ性質を変えていったとしても不思議ではありません。DNAの塩基配列を決定する技術が進み、ウイルスのゲノム配列も解読されるようになりましたが、2005年にJournal of General Virologyという雑誌に掲載された論文では既に、天然痘のワクチンとして使われているワクシニアウイルスの塩基配列は、馬痘のウイルスと最も似ていると紹介されていました。この段階では、ジェンナーが開発した天然痘のワクチンが馬へと感染し、これが馬から馬へと伝わって馬痘となった可能性もありました。実際に、この馬痘ウイルスは自然界にはほとんど存在しないことも、その説を裏付ける状況証拠として考えられていました。

 

このような状況の中で、先ほど紹介した論文が2017年に発表されました。そして、天然痘ワクチンのウイルスは、単に馬痘のウイルスと塩基配列が最も似ていると指摘されただけでなく、天然痘ワクチンは牛痘ではなく、馬痘ウイルスに由来すると明らかにされたのです。つまり、天然痘ワクチンのウイルスが馬痘ウイルスになったのではなく、馬痘のウイルスの方が古く、天然痘ワクチンが馬痘に由来していたのです。少し専門的な話になりますが、馬痘のウイルスと比較してワクシニアウイルスのゲノムに欠損領域があることが、天然痘ワクチンのウイルス(ワクシニアウイルス)よりも馬痘のウイルスの方が古いと判断される理由の一つとなっています。このことは、天然痘ワクチンは牛痘に由来して、それが、偶然、馬に感染することで馬痘になったとする先ほど紹介した説が成り立たないことになるのです。

 

この2017年の論文が出たことで新しい解釈がされています。それは、ジェンナーは最初から牛痘ではなく馬痘のウイルスを使っていたとする説です。その理由として、1798年に発表されたジェンナーの論文では、牛痘は馬の病気に由来すると書かれていることです。つまり、ジェンナーはもともと、天然痘のワクチンとなった牛痘のウイルスは馬の病気に由来すると考えていたのです。

 

しかし、この説には一つの疑問が呈されています。それは、ジェンナーの1798年の論文では、この牛痘のもとになった馬の病気の名前を馬痘ではなくグリースと書いていることについてです。ジェンナーによると、この馬のグリースという病気は、馬の踵が腫れて炎症が生じるという病気です。実は、現在でも馬のグリースという病気は知られていて、ジェンナーが書いているように、馬の踵が腫れて炎症がみられます。ジェンナーは、牛が牛痘になる前には、必ず先にグリースという病気が馬で流行することを根拠としていました。当時はわかっていませんでしたが、このグリースという病気は、馬痘ウイルスが原因ではなく細菌感染が原因となる病気です。つまり、ジェンナーが論文で記載したグリースという病気は馬痘のウイルスではなく別の細菌が原因だったと思われます。また、1798年のジェンナーの論文では実際に馬のグリースという病気の患部からとった膿を人に接種したところ、牛痘の膿を接種した場合と様子が異なると記録しています。そのことから、ジェンナーが最初から馬痘ウイルスをワクチンとして使っていたと考えるのは少し不自然であることがわかります。この点については、19世紀の論文で既に、ジェンナーの論文のグリースは馬痘ではないと指摘されています。20世紀に使われていた天然痘ワクチンの正体となる馬痘ウイルスは自然界では非常に稀なウイルスで、モンゴルで一度だけ単離された以外には、馬痘ウイルスは単離されていないといわれています。それ以外の地域で馬痘とされる病気から採取したウイルスは馬痘ウイルスではなく、似た症状を示す別のウイルスでした。そのことから、ジェンナーが馬痘と呼ばれる病気からとった膿を使って実験したとしても失敗に終わったことは容易に想像できます。そのことから、ジェンナーが最初から馬痘を使っていたとするのは無理があるのではないかと指摘されています。

 

もし、ジェンナーが本当に牛痘由来のウイルスを天然痘ワクチンとして用いていたとしたら、20世紀に入って天然痘を撲滅したワクチンは誰が作ったのでしょうか? 

 

このことについて、もう一つの説があります。それは、ジェンナーは最初に牛痘のウイルスを使っていたのですが、後に、馬痘のウイルスの方が予防効果は高いことに気づき、馬痘ウイルスをワクチンとして使うようになったけれども、そのことについては公にされなかったとする説です。その根拠として、実は、1798年にジェンナーが牛痘はグリースに由来すると論文に記載したことで、馬痘を使った予防接種法が19世紀のイギリスで頻繁に検討されていたとの記述があることです。1868年に出版されたHandbook of Vaccinationという本の中では、馬を意味するEquineという言葉にちなんでエクイネーション(Equination)と呼ばれる方法が紹介されていますが、それによると、馬痘による感染で馬にできた水疱の液(リンパ液)を牛に接種することで、牛痘と同じ症状を発症させることができると書かれています。そして、確かに、最初のエクイネーションとして、1800年にタナーという人物が成功し、この馬の水疱からとった液をジェンナーに送ったとも書かれています。しかし1800年の段階では、このエクイネーションによって牛に水疱ができるものの、人や牛や馬で天然痘、牛痘、馬痘を予防できることの証拠はなかったようです。一方で、馬痘により馬にできた水疱からとったリンパ液を人に接種した例として、既に1802年にインドに送られた天然痘ワクチンは、ジェンナーが造ったワクチンではなく、馬痘に由来するワクチンであると確かに書かれています。ただし、1868年に書かれたHandbook of Vaccinationの中では、エクイネーションによって馬が馬痘を予防できることは、1860年と1863年の馬痘流行の時になってようやく証明されたと書かれています。また、この本の中でもワクチンは牛痘に由来すると書かれているのです。一方で、19世紀に世界中に配布され、その後天然痘ワクチンのスタンダートとなった天然痘ワクチンは、1866年に開発されたボージョンシー・リンパ液だとする論文があります。この論文では、フランスのボージョンシーという場所とサン・マンデという町で発見された牛痘に感染した牛からとったリンパ液を混ぜてボージョンシー・リンパ液が作られたとされています。この論文でもワクチンは牛痘に由来するとされています。このように天然痘ワクチンは牛痘に由来すると繰り返し説明されながらも、実は天然痘ワクチンとして使われていたワクチンは別のものであったことから、私たちには知らない隠された秘密があるようです。

 

ここで、天然痘ワクチンに関する歴史を少し整理したいと思います。最初に、天然痘を予防する人痘と呼ばれる方法が開発され、この人痘法はジェンナーが天然痘ワクチンを開発する以前にインドや中国やアフリカにありました。そしてジェンナーが牛痘に由来するとされる天然痘ワクチンを開発する70年以上も前に、モンタギュー夫人と呼ばれる一人の女性がイギリスに人痘法を伝えました(参照:ジェンナー以前の免疫学)。また、同じ頃、別の人たちによっても幾度か伝えられています。人痘法とは、天然痘患者にできた膿を健康な人に接種することで、天然痘を予防するという予防接種法のことです。そのため人痘をすることで天然痘そのものを発症することもあり危険だったといわれています。その証拠として、イギリスで1729年に897人に人痘をしたところ、17人が、人痘が原因で死亡したとの記録があります。つまり、天然痘による死亡率は30パーセントほどですが、その予防に使われた人痘でもおよそ1.9 %の人が亡くなったことになります。一方で、死亡率は300人に一人(0.3%)だったとする記録や、ドイツでは、460人で5人(1.5%)死亡したとする記録もあります。ところが、18世紀の中頃にデンマークで実施された人痘では、900人に接種されたが誰も死亡しなかった(0.1%未満)とする記録もあります。そのため、古くから人痘が実施されていた中国やインドやアフリカで、本当に人痘が安全でなかったは実は不確かです。興味深いことに人痘だけでなく、牛痘に感染すると天然痘に感染しないことはヨーロッパではジェンナー以前に広く知られていたことです。実際に、牛痘を接種すると天然痘に感染しないことについて、ジェンナーは噂として聞いていたと紹介されることがあります。古い記録として、1765年にFewsterという名の医師がロンドン医学会に送った手紙では、牛痘に感染した人は人痘をしても(天然痘患者の膿を健康に人に接種しても)症状が出ないと書かれているそうです。そして、1774年にBenjamin Jestyという人物が、子供に牛痘を接種したという記録もあるそうです。ところが、そのことが論文として発表されたりして公になることはありませんでした。つまり、人痘だけでなく牛痘などの、動物の天然痘を人に接種する試みは民間療法としてジェンナー以前に実施されていたのです。ただ、牛痘に感染することで天然痘が予防できるとする論文を発表したのはジェンナーが初めてなのは間違いありません。このような経緯で、最終的にジェンナーが天然痘ワクチンを開発したとされるようになりました。

 

ここは私見になりますが、1798年の論文でジェンナーは、牛痘は馬のグリースからきた病気だと繰り返し主張したことが不自然なように思えますので、この点に私たちが知らない事情があるような気がします。なぜなら、その論文の中で、馬のグリースという病気の患部からとった膿を人に接種した場合には、牛痘を接種した場合とは異なる症状を示したことをジェンナー自身が確認しているからです。これについては他の研究者も指摘しています。先ほど書いたように、ジェンナー以前に、すでに牛痘接種をしたことで天然痘を予防できるという噂がヨーロッパにあったのは事実のようですが、ジェンナーは自身の論文の中でその噂には詳しく触れていませんでした。そうすると、逆に、牛痘は馬痘が原因だとする噂をジェンナーは聞いていたけれども、そのことを論文の中ではあえて触れなかったのではないかとも推測されます。ジェンナーは、噂をもとに、馬痘と牛痘を実際にそれぞれ実験してみて、馬痘では様子が異なり、牛痘由来のウイルスを実験に用いた時にだけ効果があったので、牛痘を接種することで天然痘を予防できるとする論文を発表したのではないかと思われるのです。ここで、1767年に、インドで実施されていた人痘の様子について、Holwellという人物が残した書簡に興味深い次のような記述があることに気づきます。

- The cotton, which he preserves in a double calico rag, is saturated with matter from the inoculated pustules of the preceding year, for they never inoculate with fresh matter, nor with matter from the disease caught in natural way, however, distinct and mild the species. –

この文の冒頭の「The cotton」が人痘に使う物を染み込ませていた綿を指しています。そして、この文の最後で、人痘は、自然に天然痘(the disease)に感染した患者から得たものを使っていないと受け取れるように書かれているのです。つまり人痘法と呼ばれていた時代に既に現在のワクチンのように、天然痘患者の膿とは異なるものが使われていたとも読み取れるのです。この文が意味する内容については、これ以上は踏み込まれて記録されていません。ただ、推測となりますが、天然痘患者の膿やリンパ液だけではなく、牛痘などの天然痘と似た症状を示す病気に感染した患者の膿やリンパ液を使うこともジェンナー以前から行われていて、それらを全て人痘と一括りにして、天然痘患者の膿や水疱のリンパ液を用いていたと間違って伝えられた可能性もあるように思います。かなり穿った見方をすると、馬痘のリンパ液を、牛で植え継ぐことができて、これを人に接種すると天然痘を予防できるという民間療法が既にあったたために、ジェンナーは牛痘と馬痘をそれぞれ使って実験したのですが、この馬痘は非常に稀な病気で自然界ではほとんどないため、ジェンナーが馬痘だと思った病気はグリースという病気だったことが原因で、実験では牛痘でのみ成功し、馬痘と思っていたグリースでは失敗し、1798年に発表した論文の内容になったのではないかとも推測されます。

 

ジェンナーが1798年に論文を発表し、牛痘を使った天然痘ワクチンが使われるようになったことで、天然痘による死亡者数は大きく減少したことも事実ですが、牛痘は効果がないとの指摘も当時からありました。実際に、牛痘を接種した人たちが、後の天然痘の流行期に天然痘に感染した事例がいくつもあったのです。そしてジェンナーが開発したワクチンを接種しても、その後に天然痘に感染した事例も多く報告されました。これはワクチンの効果がないわけではなく、効果があっても時間とともにその効果が減少することや、あるいは正しく接種されていない場合もあったようです。そして、牛痘と似た症状をする異なる病気を牛痘と間違っていた場合もあったそうです。そのような批判が出てきた状況の中で、ジェンナーや、そして多くの他の人たちは、ワクチンについて再度検討していたようです。そしてその過程で牛痘を使うのではなく、馬痘のウイルスを手に入れて予防接種に使ってみたのかもしれません。

 

先に紹介したように、天然痘、天然痘ワクチン、牛痘、馬痘についてはそれぞれ別のウイルスが原因となっています。ところが、19世紀と20世紀初頭の論文を読むと、天然痘と牛痘と馬痘は同じウイルスが原因の病気ではないかと考えられていたようです。そのため、天然痘患者の膿を牛に接種することでワクチンを作ろうとする試みも繰り返されていました。当時は、牛痘や馬痘は天然痘が弱毒化したものと推測されていたために、逆に天然痘のウイルスを牛や馬に接種することで牛痘や馬痘になると考えていたようです。ジェンナーが牛痘がグリースという馬の病気に由来するとの記述が1798年の論文に記載されていたことから多くの人が検証しましたが、何人かが成功したとする記録がありますが、グリースは馬痘とは関係がないのではないかとする考えが既に19世紀にはあったようです。ジェンナー自身が馬痘をワクチンとして使う試みを繰り返したとの記録もあります。1813年にMelonという名の獣医から馬痘に由来するエクチン(ワクチンは牛由来ですが、馬由来のものはワクチンと区別してエクインと読んでいました)を入手したとの記録があります。また、1817年に馬から取ったエクインをAllenという男性に接種し、接種後にできた水疱のリンパ液を、2〜3回ほど牛で植え継ぎ、Coleという男性へ接種し、さらにPowellという男性へと植え継ぎ、次に、RuderからMartinという二人の男性へと受け継ぎ、さらに一人の女性へと植え継ぐことができたと報告されています。そのため、牛痘に由来するワクチンだけでなく、馬痘に由来するエクインについての研究はジェンナー自身も続けていたようです。そして、エクインもワクチンも同じウイルスだと考えて区別していなかったようです。つまり、ワクチンもエクインも同じものだと考えられていたため、当然、エクインも天然痘を予防するだろうと思われていたようです。このように、おそらくエクインとワクチンが同じものだと考えられていたことが原因で、天然痘ワクチンが最終的には多くの人が気づかないうちにエクインが使われるようになった理由ではないかと思われます。

 

マルフォード社のワクチンが製造された1902年と同じ年に発表された本でも、ジェンナーがエクインを使ったことはあるとの記載はありますが、天然痘のワクチンは牛痘由来でワクチンとして書かれています。つまり、初めに紹介した論文で調べられたマルフォード社がワクチンを製造していた時代でも、それはエクインではなく、牛痘に由来するワクチンと信じられていたようです。19世紀半ばのアメリカの南北戦争の時代に使われた天然痘ワクチンのサンプルについて発表された論文でも天然痘ワクチンはやはり馬痘のウイルスだったと報告されています。

 

馬痘ウイルスと比較して、天然痘ワクチンのウイルスではゲノムの欠損部位が見つかることから、何らかの別の馬痘ウイルスがかつて存在したはずです。進化の研究では、進化の途中となる生物が見つからない時に、その生物をミッシング・リンク(失われた環)と表現します。天然痘ワクチンは牛痘に由来し、人痘は天然痘に由来すると説明されながら、実際は馬痘ウイルスに由来するエクインが天然痘ワクチンとして使われるようになった経緯は、ジェンナーが開発したとされる天然痘ワクチンのウイルスと、モンゴルで見つかった馬痘ウイルスとの間のミッシング・リンクとなるウイルスが自然界やあるいは19世紀ごろの古いワクチンのサンプルから発見されれば解明されるかもしれません。

 

2023118

2023年2月3日改訂

 

参考文献

A concise history of small-pox and vaccination in Europe. London: H.K. Lewis, 1902 URL: https://wellcomecollection.org/works/ccdprc9v 

Journal of General Virology (2005) 86, 2969-2977

Equination (inoculation of horsepox): an early alternative to vaccination (inoculation of cowpox) and potential role of horsepox virus in the origin of the smallpox vaccine Vaccine 35 (2017) 7222-7230 

A handbook of vaccination. Edward C Seaton MD. London Macmillan and co. 1868

Lancet Infect Dis. 2018: 18: e55-63